Under medeltiden var Gästrikland inte ett eget landskap utan bara ett vanligt hundare (efter 1347 härad) som ingick i Uppland. Det räknades därför inte heller som en del av Norrland, utan skogsområdet Ödmården mellan Gästrikland och Hälsingland uppfattades länge som Norrlands sydgräns. Namnet Gästrikland är känt från 1253 (Gestrikalandia) och dess betydelse är omtvistat. Första gången som Gästrikland nämns som en egen provins var 1314, men då syftade det på en kyrklig indelning och det är osäkert när Gästrikland började räknas som ett eget landskap. Från och med 1490-talet började åtminstone sydsvenskar att alltmer betrakta Dalälven som gränsen mellan Svealand och Norrland. Gästriklands tillhörighet till Norrland blev sedan definitivt fastställd när landskapet 1642 överfördes från Upplands lagsaga till Västernorrlands lagsaga samt blev en del av Västernorrlands län. Fast vid det laget hade lagsagorna mist mycket av sin betydelse eftersom Svea hovrätt hade inrättats i Stockholm 1614. Tillsammans med Västernorrlands och Jämtlands län avskiljdes Gävleborgs län från Svea hovrätts domkrets 1942 och bildade då Nedre Norrlands hovrätt med säte i Sundsvall.

1611-1620 ingick Gästrikland i änkedrottningen Kristinas livgeding, det vill säga de områden som avdelats för att försörja henne. Hon arrenderade dock ut Gästrikland till sin son Gustav II Adolf som förenade landskapet med det omfångsrika Norrlands län, vilket även omfattade finska Österbotten. Såsom en del av livgedinget förvaltades Gästrikland 1632-1641 av änkedrottning Maria Eleonora. Därefter förenades Gästrikland med Västernorrlands län med först Hudiksvall som residensstad och med gränser som varierade mycket under 1600-talet. 1642-45 motsvarade det dagens Gävleborgs och Västernorrlands län. Erövringen av Jämtland och Härjedalen 1645 innebar att en ny länsindelning infördes då Ångermanland, Medelpad och Jämtland bildade det nya Härnösands län medan Härjedalen förenades med det som återstod av Västernorrlands län, vars residensstad från och med 1651 var Gävle. Härnösands län förenades med Västernorrlands län 1654, men 1658-60 ingick Jämtland och Härjedalen i det kortlivade Trondheims län och 1660-64 var även Västerbottens län förenat med Västernorrlands.  Därefter var länsindelningen stabil fram till 1762 då Gästrikland, Hälsingland och Härjedalen avskiljdes för att bilda Gävleborgs län. 1810 avskiljdes Härjedalen från Gävleborgs län och därefter har detta län sammanfallit med Hälsingland och Gästrikland, dock med undantag av det glesbefolkade nordvästra hörnet där läns- och landskapsgränser avviker.

Som en del av Uppland ingick Gästrikland i det Sigtuna stift som på 1130-talet flyttades till Uppsala och som från och med 1164 kallas för ärkestiftet.

Eftersom Gästrikland är ett litet landskap och beläget långt bort från någon riksgräns har det inte haft någon större betydelse i Sveriges politiska historia. Det var från början en del av det uppländska folkland som kallades för Tiundaland och som hade Uppsala som centralort. Tillsammans med Attundaland och Fjädrundaland slogs dessa folkland samman 1296 och bildade Upplands lagsaga där Upplandslagen gällde. Gästriklands tillhörighet till Tiundaland gör det också sannolikt att det i ett mycket tidigt skede ingick i sveakungarnas välde. Bebyggelsen i Gästrikland var länge enbart fördelad längs kusten och det är därför troligt att det ursprungligen ingick i Roden (eller Roslagen som det också kallades). Det var till Gästrikland som Holmger Knutsson flydde efter att han hade förlorat slaget vid Sparrsätra mot Birger jarls trupper 1247. Han kom emellertid inte undan utan togs tillfånga och avrättades.

Trots att Gästrikland inte tillhörde Norrland under medeltiden brukar man benämna Gävle (känd som stad från 1413, privilegier från 1446) som Norrlands allra första stad. I konkurrens med Stockholm blomstrade Gävle som Bergsslagens exporthamn och bedrev en omfattande utrikeshandel. Hela Gästrikland ingick i änkedrottningarnas livgeding under första halvan av 1600-talet, men för att förekomma olaglig handel med koppar via Gävle tog Gustav II Adolf över förvaltningen genom att arrendera landskapet från sin moder. Det bottniska handelstvånget som infördes 1636 innebar ett dråpslag mot Gävle eftersom det förbjöd alla städer norr om Stockholm och Åbo från att bedriva utrikeshandel. Även om Gävle från och med 1673 slapp de strängare bestämmelserna skulle dess utveckling hämmas betydligt innan handelstvånget togs bort helt och hållet 1765. Gästrikland drabbades även hårt av häxprocesserna i slutet av 1600-talet (i Ockelbo avrättades 35 personer). Under det stora nordiska kriget slogs ett ryskt angrepp mot Gävle bort 1719, och 1721 härjades nordöstra Gästrikland av ryska trupper. Från och med 1800-talet har landskapets historia följt samma mönster som övriga Norrland.